長期保存試験（長期安定性試験）：申請用データの中心

長期保存試験では、原薬または製剤が申請予定の保管条件で、有効期間を通じて品質を維持できるかを確認します。評価は以下の観点で行われます。

• 物理特性（外観、剤形）
• 化学特性（含量、純度、関連物質）
• 生物特性
• 微生物特性

測定タイミングはICHに基づき、

初年度は3か月間隔、2年度は6か月間隔、それ以降は年1回が標準です。

承認申請時は12か月分の長期保存試験データがあればCTD提出が可能であり、承認後もコミットメントとして継続測定します。

この試験が、最終的な有効期間設定の中核データとなります。

加速試験：短期間で長期安定性を予測する必須試験

加速試験は、長期保存試験で確認される化学的変化を短期間で予測するために行います。

また、流通工程で起こり得る一時的な温度逸脱への耐性評価にも用いられます。

標準条件はICH Q1Aに基づき、40℃±2℃／75％RH±5％RHで6か月間。

測定は、0か月、3か月、6か月の3回以上が基本です。

6か月間の加速試験で品質維持が確認できれば、25℃で3年以上の安定性を有する可能性が高いと判断できます。

申請用安定性試験だけでなく、PQ、PV、GMP下での工場ロット評価でも広く用いられています。

苛酷試験（ストレス試験）：分解経路と脆弱性の把握

苛酷試験は、流通過程で遭遇する可能性のあるさらに厳しい条件下で品質がどのように変化するかを評価します。

例：50℃、60℃などの高温条件や強光条件

目的は3つ。

• 分解生成物の特定
• 分解メカニズムの理解
• 製剤の脆弱性の把握と設計改善

研究開発段階では、苛酷試験により製剤設計や容器包装選択に必要な基礎データが得られるため、開発効率向上とリスク低減に直結します。

第I相：予備的な安定性評価と分解リスク把握

第I相試験では、治験薬の安全性や体内動態を確認するため、実験室スケールで製造されたロットを使用することが一般的です。この段階の安定性試験は、以下の目的が中心となります。

• 苛酷試験（ストレス試験）による分解経路・分解生成物の特定
• 光、熱、湿度への感受性評価
• 保管条件や容器施栓系選定の根拠データの取得
• 加速試験による治験実施期間中の品質維持確認

フェーズ初期から分解メカニズムを把握しておくことで、後工程の製剤設計や包材設計に大きく役立ち、後戻りを防ぐことができます。

第II相・第III相：申請用データ取得を視野に入れた本格的な安定性試験

第II相以降では、パイロットスケール以上で製造した治験薬を使用します。

この段階では、治験薬の品質が下記の双方を反映していることが求められます。

• 非臨床・臨床試験で使用するロットの品質
• 実製造規模で作られる商用品質の特性

そのため、安定性試験では以下の試験を本格的に開始します。

• 長期保存試験（最短12か月のデータ取得）
• 加速試験（6か月データの取得）
• 分析法バリデーションや不純物プロファイルの整備

これらは承認申請時のCTDに必要なデータであり、治験後期での準備が遅れると申請全体がずれ込むため、早期計画が不可欠です。

承認申請に向けた最終フェーズのポイント（第III相）

承認申請段階では、最低3ロット以上の基準ロットで安定性試験を行った結果が必要となります。

第III相フェーズでは、以下が重要になります。

• 実製造規模に近いロットでの長期保存試験を継続
• 申請時に12か月データが揃っていなくても、承認取得後のコミットメント試験計画を提出すれば申請可能
• PQ・PVに向けた工場側での安定性評価の準備

治験フェーズの進行と並行して安定性試験を進めることで、承認審査の遅延を防ぎ、スムーズな申請・上市につながります。

測定項目と測定時期の設定：治験薬の安定性評価の基本

使用可能期間を科学的に決定するには、保管により変化しやすい品質特性を継続的に測定する必要があります。

測定対象（原薬・製剤）と代表項目

原薬（API）

• 含量
• 分解生成物（関連物質）
• 外観・性状
• 溶状・水分量

製剤（Drug Product）

• 含量・純度
• 分解生成物
• 溶出特性
• 水分・硬度・外観など剤形に応じた項目

測定タイミングはICH準拠で以下の通りです。

• 初年度：3か月間隔
• 2年度：6か月間隔
• 以降：年1回

これにより、治験薬の品質変化を時系列で把握し、有効期間設定に必要な変化傾向を定量化します。

統計解析による有効期間（使用可能期間）の設定

使用可能期間の算出では、単なる数値比較ではなく、統計解析による分解曲線の評価が求められます。

典型的な設定方法

• 各測定時点の定量値から回帰直線（分解カーブ）を求める
• 95％片側信頼限界が規格下限と交差する時点を有効期間とする（ICH Q1Eに基づくアプローチ）

ロット要件

• 3ロット以上の基準ロットが必須
• 傾き・切片にロット間差がなければデータ統合
• 差が大きい場合は、最短のロットの有効期間を採用

この判断はPMDAの査察・照会で重要な確認ポイントとなるため、開発部門と品管部門は特に注意が必要です。

承認申請における有効期間設定の実務ポイント

承認申請に必要な安定性試験データは以下の通りです。

• 長期保存試験：12か月分
• 加速試験：6か月分

申請したい使用可能期間が3年であっても、申請時点で3年分の長期データを揃えておく必要はありません。

申請時点で長期保存試験が有効期間終点まで到達していない場合

→承認後も試験を継続する「コミットメント試験」を提出すればよい

コミットメント試験は、承認後の品質保証に不可欠であり、治験薬の開発スケジュールを遅延させないための重要な仕組みです。